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生物标志物指导肿瘤免疫治疗的路上任重而道远,首先需要确定标准

2020-4-27 07:09| 发布者: admin| 查看: 182| 评论: 0
摘要: 编译:陶白 来源:肿瘤资讯日前,FDA首次批准了可以确定是否进行免疫治疗的生物标志物——错配修复缺陷(dMRR)。该dMRR的获批,是否意味着个体化免疫治疗时代的来临?其准确性如何?将来是否会有更多的生物标志物获 ...

编译:陶白 来源:肿瘤资讯

日前,FDA首次批准了可以确定是否进行免疫治疗的生物标志物——错配修复缺陷(dMRR)。该dMRR的获批,是否意味着个体化免疫治疗时代的来临?其准确性如何?将来是否会有更多的生物标志物获批?一系列问题在7月31日的Medscape网站上给出了答案——生物标志物在指导免疫治疗的路上任重而道远——首先需要解决标准化的问题。

生物标志物指导肿瘤免疫治疗的路上任重而道远,首先需要确定标准

美国临床肿瘤学会(ASCO)2017年年会的10天前,美国食品和药物管理局(FDA)首次批准完全基于生物标志物确定是否进行免疫治疗。一些专家在ASCO的免疫治疗生物标志物专题研讨会上对此解释道,该获批虽是首次,但绝非最后一次。

据了解,该获批的生物标志物为错配修复缺陷(dMMR),可提示微卫星不稳定,并与肿瘤突变负担普遍相关。根据新的FDA说明,dMMR的存在,是不可切除或转移性实体肿瘤患者使用检查点抑制剂派姆单抗(pembrolizumab)的充分适应证。

美国耶鲁大学癌症中心转化肿瘤免疫实验室主任Kurt A. Schalper博士表示,相对广的适应证代表了它是“第一个部位不明确的癌症治疗适应证”。Schalper博士在ASCO研讨会上解释了,为何dMMR成为第一个被FDA批准的用于确定任何实体肿瘤是否可以进行免疫治疗的生物标志物,但是它不是第一个获批用于确定是否可以使用检查点抑制剂的生物标志物。

生物标志物指导肿瘤免疫治疗的路上任重而道远,首先需要确定标准

并不是所有患者都获益

然而,检查点自身,如程序性死亡配体1(PD-L1)或细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4),有望成为指导针对其自身免疫治疗的最佳生物标志物,并且FDA已经批准了针对PD-L1的检测方法。然而,虽然已经在许多实体肿瘤中重复验证了PD-L1表达和获益之间的相关性,但该相关性依然极不稳定。

加利福尼亚杜阿尔特市希望医院临床研究业务部主任医师,同时也参与了ASCO研讨会的Karen L. Reckamp博士说,“PL-L1表达能识别出可能的获益人群,但是针对PD-L1的检测方法还没有标准化,且它并非是所有患者的明确生物标志物,如PD-L1生物标志物,其在肺癌中的作用就非常复杂。”

目前有3种针对PD-L1的检测方法已获FDA批准,其他也正在进行后期测试。使用免疫组织化学(IHC)SP142抗体测定阿替唑单抗的经验提供了一个有说服力的例子。阿替唑单抗是获批用于转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的第三个抗PD-L1治疗药物。研究显示,与肿瘤和免疫细胞上PD-L1表达最低者相比,阿替唑单抗在表达最高的患者中显示出更多的临床活性。然而,该结论并不是绝对的。

生物标志物指导肿瘤免疫治疗的路上任重而道远,首先需要确定标准

“显然,PD-L1是一个标志物,但并不是所有患者都可从中获益,并且已经证实,一些高水平表达的患者的确不能从中获益。”Reckamp博士在回顾了阿替唑单抗数据后说。她指出,虽然用于预测其他检查点抑制剂临床活性的其他IHC抗体检测试验具有相似的结果,但是基于FDA批准所依据的3期试验数据,检查点抑制剂的使用规则具有差异。

尤其,阿替唑单抗的使用说明规定,不需要对PD-L1靶点进行验证。用于治疗NSCLC的纳武单抗(nivolumab)也是如此。然而,pembrolizumab需要证实生物标志物的存在。

PD-L1问题重重

Reckamp博士表示,在用PD-L1检测指导检查点抑制剂的使用中,一些问题使其进一步变得复杂。虽然她承认,生物标志物的存在可识别可能获益的人群,但是现有的检测试验并不标准化,也不能相互替代。

此外,组织取样的最佳途径仍未解决,并存在一些混杂因素。有证据表明,PD-L1表达随时间和治疗应答而波动、下调或上调,并且固定组织vs新鲜组织的价值也不清晰明确,此问题对各种生物标志物都相当重要,并且不局限在量化PD-L1上。

使用这些生物标志物的最大挑战

“使用这些生物标志物的最大挑战为组织的异质性”, Reckamp博士说。任何生物标志物的表达都具有差异。Reckamp博士举了一个例子,对全身治疗前获取的NSCLC组织进行多区域全基因组测序,显示出不同水平的染色体不稳定性和驱动突变。

“这些研究得出的结论为,如果我们只关注于活检中的某一点,那么我们将不能确保它在其他地方也是一样的”,Reckamp博士说。这种担心对组织取样来说是重要的,然而最佳的方法仍未解决。尤其重要的是,肿瘤体积的大小会制约检测的生物标志物的数量,这在一定程度上可能会产生误导。

生物标志物将走向何方?

然而,致癌途径间的复杂相互关系,可以解释至今获批的免疫治疗的两个生物标志物(dMMR和PL-L1),为何对治疗应答具有相对而非绝对的预测价值。所有生物标志物的预测价值可能在之后更大的范围内得到改善。根据Schalper博士所说,更细致地理解肿瘤微环境将会指导更好的个体化治疗,并为癌症的病理生理学带来新见解。

在耶鲁,研究者用质谱技术进行组织免疫分析,可同时评估26种生物标志物,Schalper博士将其描述为“正在开发的众多多元化平台之一”。Schalper博士建议,肿瘤微环境的理解必将与其他相关信息相结合,从而更好地理解任何特定肿瘤的特异性病理。

“基因组学、分子生物学、表型和临床因素等都可以结合,并可用于开发比单一标志物更有力的标志物,同时理解产生耐药的原因。” Schalper博士说。

虽然还未完全明确,但是dMMR和PD-L1等生物标志物已在指导免疫治疗中起到作用。然而,Reckamp博士认为,随着更多的信息用于标准化的制定,它们还有更加改进的空间。Schalper博士指出,未来会有更多的生物标志物出现,从而进一步指导个体化治疗,而不是将生物标志物取代。

参考文献

http://www.medscape.com/viewarticle/883451.


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